Ya en la antigüedad había sido evocado un factor hereditario en los problemas del alcohol (49). En el siglo XIX, en una visión Lamarckiana de transmisión de los caracteres adquiridos, se difundió la teoría de que el alcoholismo era una de las causas principales de la «debilitación física y moral» (126).

Hace unos cincuenta años, bajo la influencia, entre otras cosas, del renacimiento de las ciencias sociales, el papel de cualquier factor genético en la génesis del alcoholismo, fue puesto en tela de juicio.

Pero toda una serie de argumentos epidemiológicos milita en favor de bases genéticas para el alcoholismo.

Los estudios de familia son muy sugestivos. En una revista que reúne 39 encuestas, Cotton (26) observa que la frecuencia del alcoholismo es sustancialmente más elevada en familias de alcoholizados que en las de sujetos «testigos», aun cuando estos últimos, no alcoholizados, sean pacientes psiquiátricos.

Más recientemente, Goodwin (51) ha estimado que cerca del 20-25% de los hijos y el 5% de las hijas de alcoholizados llegan a ser alcoholizados, mientras que un 20-25% de hermanos o hermanastros de alcoholizados serán, a su vez, tocados por el alcoholismo. Incluso se mencionan cifras más altas (141).

De esta forma aparece que los antecedentes familiares de alcoholismo representan su más alto riesgo conocido (51).

Con todo, familiar no significa hereditario, porque cofactores educativos, culturales o sociales representan lo adquirido de frente a lo innato y pueden intervenir en las cifras. Esto quiere decir el gran interés que presentan los estudios sobre los hermanos gemelos, los hermanastros y los hijos adoptivos.

Los estudios sobre gemelos descansan en el principio de que la concordancia de un alcoholizado entre los dos miembros de un par de gemelos debe ser significativamente más elevada en los pares de gemelos monozigoticos que en los pares de gemelos heterozigóticos, cuyos genes sólo son idénticos en un 50%.

Dos estudios se ponen a favor del factor genético mostrando un nivel de concordancia más alto en las parejas monozigoticas (62, 68) con cifras de concordancia por ejemplo en el segundo trabajo, de 53,5% entre los homocigóticos, contra el 28,3% en los dizigóticos, diferencia estadísticamente significativa.

Una serie importante (95), citada por Goodwin (51), dio resultados equívocos haciendo aparecer una mejora de las concordancias en los homozigóticos, ya no sobre el conjunto de la muestra, sino solamente en los individuos jóvenes.

Otro estudio (54) quedó negativo y no pudo objetivar diferencia en los grados de concordancia entre parejas homozigóticas y parejas heterozigóticas.

Es evidente que se plantean problemas metodológicos. Entre otras cosas, se ha mostrado la posibilidad en tales estudios de desviación causada por el ambiente (20).

Los estudios sobre los hermanastros han mostrado (110):
— que entre los hermanastros que no tienen padre natural alcoholizado, el 14% de los criados con un pariente alcoholizado llega a serlo también, contra el 8% de los criados sin pariente alcoholizado;
— que entre los hermanastros nacidos de un padre natural alcoholizado y criado con él, se contaba un 46% de alcoholizados, mientras que el numero aumentaba paradójicamente a 50% de los criados lejos del padre alcoholizado.
Así, entre estos sujetos, el simple hecho de vivir con un pariente alcoholizado no parece haber influenciado sobre el desarrollo del alcoholismo cuando se sugiere un factor genético.
Los estudios sobre la adopción. Son clásicos tres grandes estudios. (8, 15, 48) Dichas tres grandes encuestas, a pesar de sus métodos diferentes, llegaban a conclusiones parecidas.

Los hijos de alcoholizados educados por padres adoptivos no alcoholizados siguen presentando un elevado grado de alcoholismo (cuatro veces más de posibilidades de llegar a ser alcoholizado con respecto a la muestra-testigo en uno de esos estudios y su prosecución. (48, 49) El elevado nivel de alcoholismo (alrededor del 18% en la misma encuesta), es del mismo orden que se encuentra entre los hijos alcoholizados que han permanecido con sus padres naturales alcoholizados.

El alcoholismo de los padres naturales no es un factor de riesgo para sus hijos sino con respecto al alcohol y no con respecto a otras toxicomanías o enfermedades psíquicas.
Los factores ambientales solo tienen poco papel en el determinismo de alcoholización. Trabajos más recientes inducen a revisar un poco esas opiniones. Se ha demostrado que, de hecho, el alcoholismo de los padres naturales es igualmente un factor de riesgo de toxicomanía entre hijos adoptivos (17) y que el alcoholismo de la familia adoptada, si se amplía la indagación a los parientes de segundo grado, es igualmente un factor anticipador de alcoholismo en los hijos adoptivos (16, 18).

Al contrario de cuanto se había creído, gracias a una sucesión de familias durante 40 años, (3) se ha podido demostrar que el alcoholismo ambiental (el de la familia adoptiva) y el alcoholismo familiar (el de la familia natural), son ambos factores de riesgo, pero independientes.

La existencia en la edad adulta de un estado socioeconómico mediocre, constituye un riesgo complementario de alcoholismo en un descendiente de padres bebedores (94).
A pesar de las críticas metodológicas que se le han hecho (74), el aislamiento de los dos tipos de alcoholismo (21, 22) ha permitido precisar los papeles respectivos de los factores genéticos y de los ambientales.

El alcoholismo de tipo I llamado de ambiente: es de inicio tardío, ataca a los dos sexos, es relativamente poco severo y esta influenciado por factores ambientales (malas condiciones socioeconómicas).

El alcoholismo de tipo II es exclusivamente masculino. Es de inicio precoz. Se asocia a un comportamiento antisocial. Es grave (91), están presentes en los antecedentes de alcoholismo en familia, estarían implicados factores genéticos, mientras que carecen de influencia los factores socio-económicos.

A estos dos tipos se ha querido añadir un tercer tipo «antisocial» (10).
También se ha descrito un tipo exclusivamente femenino de transmisión materno-lineal de inicio precoz y evolución peyorativa (9).

Junto a esta tipología, debida a Cloninger et al., otros han utilizado una clasificación que subdivide el alcoholismo en formas no familiares y en formas familiares o, más bien, con antecedentes familiares. A favor de estas últimas, podrían colocarse los malos tratos durante la infancia (37).

Hay ciertas semejanzas entre los tipos I y II de Cloninger y los alcoholismos de tipo no familiar y familiar. Así, el alcoholismo de tipo I y el no familiar tienen un comienzo más tardío y son menos graves, al contrario del tipo II y de alcoholismo familiar, cuya precocidad y gravedad han sido demostradas en la mujer (57).

La frecuencia con la que algunos (97) han hallado en el alcoholismo familiar manifestaciones psiquiátricas, tanto personales como en los antecedentes, está en contradicción con los datos de los estudios sobre la adopción. La discusión queda abierta.

Así pues, las clasificaciones llamadas etiopatogenias permiten discernir mejor las respectivas relaciones entre lo innato y lo adquirido.
Los estudios epidemiológicos han permitido: establecer la fuerte presunción del factor genético en el alcoholismo o, por lo menos, en ciertos alcoholismos; aislar poblaciones a riesgo; pero aquí se plantean tres cuestiones:
a) ¿Se puede, en esas poblaciones, destacar en los individuos indicadores de predisposición al alcoholismo?
b) ¿Se pueden concretar modalidades de transmisión?
c) ¿Se puede precisar lo que se transmite?

¿Se pueden destacar indicadores de predisposición al alcoholismo?

La búsqueda de indicadores de predisposición al alcoholismo tiene como principio el comparar en los sujetos indemnes de alcoholismo a los que pertenecen a un grupo de alto riesgo (por ejemplo, hijos de alcoholizados) con los que pertenecen a un grupo de poco riesgo (hijos de no alcoholizados). Las diferencias entre grupos pueden, entonces, ser interpretadas no como consecuencias de una intoxicación alcohólica, sino como indicadores de predisposición, indicadores genéticos, como los llama Schuckit, iniciador de este método, que ha recensionado recientemente los principales resultados (119).

Se han examinado indicadores base.
Una reducción de la onda electroencefalografía llamada P300, que se da en los alcoholizados, no ha sido hallada en sus hijos más que en dos (4, 92) de tres estudios (100), y el problema no ha sido resuelto.
Esta onda P300 es un potencial evocado tardío (ocultamiento por 300 milisegundos) normalmente observado cuando el sujeto percibe entre otros, más frecuente, un estimulo raro que estaba al acecho. Atestigua así capacidades del individuo para prestar atención selectivamente a un estimulo esperado.

Disturbios de la atención y un carácter colérico han sido observados por Schuckit (118) en los hijos de alcoholizados; en cambio, no ha encontrado asociación entre un alcoholismo familiar y disturbios de atención de tipo residual en el adulto.
Por el contrario, otros han identificado un «subtipo» de alcoholismo en el que se hallarían, en forma significativa, disturbios de la atención de tipo residual (75).
En todo caso, dado que exista, la relación entre alcoholismo y desórdenes de la atención, sigue siendo mal entendida.

Un síndrome de hiperactividad durante la infancia había sido visto por algunos, pero Schuckit (118) no lo ha encontrado.
Desórdenes cognoscitivos son indicados en los sujetos con riesgo en toda una serie de estudios (69, 120, 131), débil QI verbal, débil prueba en los tests de memoria auditiva inmediata, menos buena comprensión de textos escritos, más errores en los tests de categorización, dificultades en resolver problemas abstractos, desórdenes en las praxis constructivas.
Sin embargo, otros trabajos no han revelado diferencia alguna desde el punto de vista de la memoria de los tests de atención ni de otros tests de conocimiento o psicomotores (115).

Además, estudios de examen de grupos que incluyen sujetos que ulteriormente se han hecho alcoholizados, no han demostrado correlación alguna probante entre características intelectuales o psicológicas y la ulterior aparición de un alcoholismo (115, 137).

Lo mismo puede decirse de los estudios referentes a la personalidad (115) o la dependencia para con el campo perceptivo que es la imposibilidad de extraer un estimulo significativo de todo el ambiente sensorial, cuando esta anomalía es frecuente en el alcoholizado (131).

Indicadores revelados por pruebas dinámicas han sido puestos en evidencia tras la toma de dosis-test de alcohol (115, 119).

Muchas de esas pruebas atestiguan un aumento innato de la tolerancia por el etanol en los sujetos con riesgo:
— sensaciones subjetivas de intoxicación menores, con alcoholemia igual que en los sujetos-testimonio (112);
— menor disminución de las pruebas motoras después de haber bebido (119);
— menos disturbios de equilibrio del tipo de balance o de ataxia estática (113);
— menor perturbación de los tests cognoscitivos y psicomotores (115);
— menor elevación de los niveles plasmáticos, de prolactina (116) y de cortisol (117).
Otras diferencias han sido también descritas después de una toma de etanol:
— relajación muscular notablemente más marcada en reposo en los sujetos de elevado riesgo (114);
— hundimiento de la reactividad cardiovascular a los stressantes en los hijos con riesgo cuando, en ayunas, es superior a la de los sujetos-testigo, de donde la conclusión de que los hijos de alcoholizados son más « sensibles » al stress y que el alcohol reduce esa sensibilidad (39), reduciendo las respuestas psicológicas del stress (70);
— aumento en el electroencefalograma de las ondas lentas alfa, (101) a menudo disminuidas en el alcoholizado y a veces en sus hijos. Si la cantidad de ritmo alfa está ligada a las sensaciones de relajamiento, es posible que entre los sujetos con riesgo el alcohol corrija una hipo-actividad, con el consiguiente aporte de un sentimiento de paro y de relajamiento (50, 115).

Una prueba dinámica por simulación en la TRH ha demostrado que los niveles básicos de TSH y los picos después de simulación son más elevados en los sujetos con riesgo que en los sujetos-testigo, y esto sólo en el sexo masculino (82). Es el primer resultado que establece una diferencia neuroendocrina entre hijos de alcoholizados e hijos de no alcoholizados que sólo se encuentra en los muchachos.
La esperanza de disponer en el futuro de eventuales indicadores bioquímicos es real. Volveremos sobre ello.

¿Cuáles serían las modalidades de transmisión genética?
La frecuencia netamente superior de alcoholismo en el sexo masculino ha llevado a pensar en una transmisión ligada al sexo.
Esta hipótesis de una transmisión ligada al sexo ha sido criticada:
-en caso de anomalía del cromosoma Y, todos los hijos varones de un padre alcoholizado tendrían que compartir con el idénticos cromosomas Y (24);
-en caso de anomalía del cromosoma X (27) para el que se había alegado una transmisión de tipo recesivo (127), el 50% de los hermanos, hijos de padres alcoholizados, deberían ser contagiados, porque la madre distribuiría sus genes ligados al cromosoma X, el recesivo para el alcoholismo y el normal a paridad entre sus hijos. Si los padres de ciertos alcoholizados lo eran a su vez, el 50% de sus hermanas deberían ser afectadas por el alcoholismo, ya que tal proporción de hermanas habría recibido un gene recesivo para el alcoholismo de parte de sus padres y otro de sus madres heterozigóticas.

Las observaciones clínicas no confirman ninguna de tales hipótesis. Los estudios sobre familias alcoholizadas demuestran unánimemente que hay una elevada frecuencia de alcoholismo en los padres de alcoholizados, pero no en sus hermanas (140).
Por ejemplo, en un estudio sobre datos registrados, el alcoholismo no era más frecuente en los hijos de mujeres alcoholizadas que entre los nacidos de hijos de alcoholizados, cuando en realidad debiera serlo (68).

Se ha propuesto una transmisión autoviral (68). El riesgo sensiblemente idéntico de padres, hermanos y nietos, no va a favor de una transmisión recesiva sino dominante. Siendo la frecuencia de alcoholismo inferior al 50% en cada generación, una expresión genética variable sería posible, modulada en particular por los factores ambientales.
De hecho, el alcoholismo se presenta cada vez más como un desorden multifactorial poligénico que integra una asociación entre genes múltiples y factores ambientales con una capacidad de penetración limitada (119), según el esquema siguiente, simplificado y muy general, debido a Mandel (77).

Es evidente que para el alcoholismo los hechos son mucho más complejos y que entre los sistemas interesados podrían intervenir, entre otros, el cromosoma 4, el cromosoma 6, el cromosoma 11, el cromosoma 19 (7, 28, 58).

¿Cuáles podrían ser las anomalías transmitidas?
Tales anomalías, aún objeto de investigación, podrían llevar consigo una particular vulnerabilidad a los diferentes tipos de activo del alcohol etílico (etanol) que es un mediador metabólico, un psicótropo, una droga susceptible de determinar una dependencia y un tóxico para las vísceras: estos diferentes efectos pueden estar más o menos reunidos o disociados en un mismo sujeto.

Identificando muchos el alcoholismo con la dependencia del alcohol, nos limitaremos a evocar esencialmente la implicación eventual de los factores genéticos en tal dependencia, situándolos un poco artificialmente en el cuadro de tres grandes perspectivas fisiopatologías complicadas de hecho y cuya evidencia progresiva, que aún no permite síntesis general, ha constituido el mayor hecho en alcohología en estos últimos veinte años, a saber:
— la teoría de la condensación de las aminas biógenas;
— la teoría de las membranas;
— la implicación de los neuromediadores.
Las consideraciones que siguen permanecerán en el plano fenomenológico sin abordar el problema epistemológico general de las neurociencias.

La teoría de la condensación de las aminas biógenas

Tres vías concurren a la oxidación endo-hepática del etanol en acetildehido (90% aproximadamente de alcohol ingerido): la vía de la alcoholdeshidrogénesis (A.D.H.) es la principal; la vía del «microsomial oxydizing system», que entra en juego en caso de alcoholización crónica apreciable y que implica el citocromo P450, es la vía accesoria de la catálisis.
El acetaldehido se convierte en acetato por la acción de la sola vía del acetaldehido deshidrogénesis (ALDH). Este acetato es catabolizado a su vez en acetilcoenzima A con destinos diversos, ciclo de KREBS, etc.
El aumento de acetaldehido en la sangre induce aumento de calor y enrojecimiento del rostro (flush) con caída de presión. Por otra parte, como veremos, seria susceptible de combinarse con aminas biógenas para dar compuestos «morphina like».

Las A.D.H. y A.L.D.H. representan de hecho cada una familia de isoenzimas genéticamente determinadas y cuya actividad enzimática es variable según la forma considerada, de donde se dan variaciones en los grados de acetaldehido, ya por exceso de producción, ya por insuficiencia de degradación.
La A.D.H. es una enzima dimérica constituida por 2 sub-unidades. Se han localizado 5 tipos de sub-unidades, cada una codificada a nivel de un locus diverso, de ADH 1 a ADH 5: a (ADH1), B (ADH2), (ADH3), TT (ADH4) y X (ADH5). Los lugares ADH 1,2,3 y 5 están situados sobre el brazo largo del cromosoma 4, entre q21 y q24. (123, 124) Un polimorfismo genético se evidencia en los lugares ADH2 y ADH3. La sub-unidad B, codificada por ADH2, comprende tres tipos diferentes (B1,B2,B3) y la sub-unidad codificada por ADH3 comprende 2 (.1, .2). Las unidades idénticas se reúnen generalmente entre sí, formando isoenzimas homodiméricas; sin embargo, las subunidades a,B, y X pueden combinarse para formar heterodimeros.
La utilización de sondas oligonucleotidicas especificas de las mutaciones y de la amplificación de segmentos de ADN ha aportado un gran perfeccionamiento, porque permite un análisis seguro sobre pequeñas cantidades de sangre, de células epiteliales o de raíces de cabellos (143).
En total, 8 isoenzimas de ADH han sido localizadas hasta hoy (tabla). Las formas (homozigoto o heterozigoto) que comportan la subunidad B2, son llamadas ADH atípicas o ADH Berna, por el nombre de la ciudad donde fueron evidenciadas; igualmente, la forma ADH3 (B3 B3) ha sido llamada Indianápolis. Hasta nuestros días, se conocen las series de formas ADH 1 (Bl Bl), ADH 2 (B2 B2) y ADH 1 (.1.1).
Las isoenzimas que representan el mayor papel fisiológico son las codificadas por los lugares ADH 1 a 3: pertenecen a la misma clase de isoenzimas llamada ADH de clase I (41), y la isoenzima ADH2 (B2 B2) es particularmente activa (129).
La ALDH es una enzima homotetradimérica. Hay 4 isoenzimas principales en los tejidos humanos: ALDH1, ALDH2, ALDH3, ALDH4. Estas 4 isoenzimas parecen codificadas por 4 genes independientes. En el hombre, el locus del gene codificante para la ALDH1 está situado sobre el brazo largo del cromosoma 9 y los de las ALDH2 y 3 respectivamente sobre los cromosomas 12 (brazo largo) y 17 (63, 108).
Solo las formas ALDH1 y ALDH2 representan un papel in vivo en la oxidación del acetaldehido (41) pero se ha demostrado un polimorfismo genético en el locus ALDH2, donde existe un fenotipo caracterizado por una forma inactiva.
Esta lleva falta de degradación del acetaldehido, un síndrome de sensibilidad al alcohol con flush facial, taquicardia, quemaduras epigástricas, debilidad muscular idéntica al efecto «antabus» observado después de la ingestión de alcohol en los alcoholizados tratados con disulfiram, potente inhibidor de la ALDH.
Así, el 44% de los japoneses tienen un déficit en ALDH2 y son «flushers». El hecho es igualmente frecuente entre los chinos y en gran parte del Extreme Oriente, mientras que el déficit no se ha encontrado en Europa (41, 44, 45, 46).
Entre los caucasianos, que están desprovistos de déficit de la ALDH2, los flush podrían explicarse por variantes inactivas de ALDH1 (144).
Flush por producción excesiva de acetaldehído ligada a la presencia de ADH2 (B2 B1) hiperactivo, son posibles (128); pero a pesar de la elevada frecuencia de esta enzima entre los japoneses (85%) y habitantes del Extremo Oriente, el hecho es secundario.
Esta sensibilidad al alcohol podría tener un efecto adverso y, de hecho, los japoneses alcoholizados presentan raramente un déficit ALDH2, al contrario de la población en general (2% contra 43%) (55), lo que es casi nada.
Cuando se comparan dos poblaciones que presentan un porcentaje elevado de sujetos con flush (indios de América y chinos), se constata una frecuencia de alcoholismo netamente superior en la primera. Igualmente, en sujetos caucasianos considerados como de alto riesgo de alcoholismo por tener por lo menos un pariente natural alcoholizado, la frecuencia del flushing es más importante que en los que no tienen ese antecedente familiar (10 por 100, contra 3 por 100). El efecto adverse del flushing podría ser secundariamente superado por factores biológicos, psíquicos o sociales, y el mantenimiento o la repetición de niveles altos de acetaldehído en la sangre en los sujetos flushers podría favorecer, paradójicamente, la aparición de un alcoholismo (111).
Efectivamente se ha probado que, in vitro o en los tejidos animales, podía operarse una condensación entre el acetaldehído y diversos neuromediadores, adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina, con formación, entre otras, de tetraisoquinoleinas (TIQ), de tetrahidropapaverolina (THP), de salsolinol, productos todos que pueden ser considerados como «morphin like» (23, 30).

La constatación de un aumento del consumo voluntario de alcohol en el animal por inyección intraventricular cerebral de algunos de esos productos (1, 80, 86, 87, 88), la creencia errónea de una persistencia de la disminución de la actividad citosólica hepática en el alcoholizado a consecuencia de privación (134), fueron de los argumentos que condujeron a la concepción de una enfermedad alcohó1ica de origen genético ligado a una carencia inicial de la actividad ALDH, de donde un hiperacetaldeismo patente o latente fuente de condensación de aminas biógenas próximas a los opiáceos y que llevaran a una dependencia del alcohol.

Esta teoría fue muy criticada, entre otras cosas, porque contrariamente a las constataciones iníciales, se observó un aumento de la actividad ALDH tras la abstención del alcohol-dependiente (40,67, 73).

Sin embargo, se ha podido observar la presencia de salsolinol en el cerebro del hombre, con niveles más altos en el alcoholizado (122).
La discusión sigue inalterada.

Frequenza Della deficienza dell´ALDH2 negli Indiani d´America, negli Asiatici e nelle altre popolazioni

La teoría de las membranas
El alcohol ejerce una acción tal sobre los lípidos de las membranas celulares que en alcoholización aguda aumenta la fluidez de la membrana; y en alcoholización crónica produce una « rigidez membranal » que es correlativa a la tolerancia del alcohol (29).
En la abstención, el efecto fluidificante desaparece, mientras que persiste temporalmente la rigidez, de donde procede disminución de intercambios celulares y síndrome de abstención, con temblor, malestar, etc.
También tiene el alcohol una acción sobre las proteínas membranales receptoras, canales iónicos, enzimas, con posibilidad, entre otras, de disminución aparente del número de receptores « down regulation » o también separación de los receptores ligados al sistema adenil-ciclasis AMP-cíclico proteína kinasis y su perturbación podría representar un papel en la abstención, en el mecanismo de la dependencia física (103, 107, 130).
Así se hallan implicados fenómenos enzimáticos múltiples como actividades ATPasicas (42, 65) y perturbaciones de la acción de los neurotransmisores, de donde las perturbaciones de los intercambios iónicos transmembranales, eventualmente fuente de dependencia física.
Ahora bien, es sabido que uno de los modos de agresión a las membranas por el alcohol es realizado por los radicales libres (89) y nos encontramos con que la superoxidedismutasis implicada en el stress oxidante de los radicales libres esta en conexión con el cromosoma 21 (34).
Comparando series de animales poco sensibles al alcohol con series de animales muy sensibles al mismo, se ha objetivado una mayor fragilidad de las membranas en los últimos (47).
Se han citado (7) variaciones genéticamente transmisibles para los mecanismos de respuesta conexionada al segundo mensajero (42, 105).
De este modo se sugiere el papel del factor genético en la calidad de la membrana. Induciría una innata vulnerabilidad de las membranas, predisponiendo a las alteraciones que hemos recordado.

Modello genetico dell´ADH

La implicación de los neuro-transmisores
Son parte importante en la teoría de la condensación de las aminas biógenas y en la teoría de las membranas. Son posibles (7) anomalías producidas por su Liberación o por su recaptura (6).
A los neuro-mediadores puede aplicárseles una hipótesis general comúnmente aceptada. Esta admite que los individuos genéticamente predispuestos al alcoholismo deben presentar previamente un déficit de un proceso bioquímico necesario a la sensación de bienestar.
Ahora bien, el alcohol produciría en ellos un efecto bifásico. En una primera etapa de estimulo de los procesos, con el consumo de alcohol que corrige el déficit, traería consigo una sensación de gran bienestar; pero en una segunda etapa, el alcohol deprimiría dicho proceso.
Por consiguiente, los individuos deficitarios tendrían dos razones para consumir alcohol. Empezarían a beber para corregir su déficit bioquímico inicial; después, seguirían bebiendo para corregir el déficit más importante, resultante de los efectos bifásicos del alcohol, con menor reactividad del sistema de «recompensa» (50).
De tal manera, podrían ser implicados mecanismos neuroquímicos de refuerzo comportamental (recompensa) a nivel de zonas cerebrales especificas, de las que ahora sabemos que constituyen la conexión de la experiencia del placer y, por lo mismo, de la motivación del comportamiento basada en la pareja recompensa-castigo.
Entre otros neuromediadores, la serotonina y el GABA estarían particularmente implicados en los fenómenos de dependencia del alcohol.
La constatación de un aumento de la captura paquetería de la serotonina en los alcoholizados, que persiste después de renuncia, encaja bien en el esquema general ya descrito, aunque aún ignoramos si se trata de una anomalía adquirida o innata (59).
En cuanto al GABA, un factor genético queda sugerido por la evidenciación, en función de las diversas series animales estudiadas, de diferencias de las manifestaciones de sensibilidad al alcohol en que aquel está implicado (2) (56).
En cuanto a la dopamina, hay una decepción: Se había creído poder establecer una conexión entre un alcoholismo precoz y grave y una mutación Al del receptor dopaminergico D2 situado en la región q22q23 del cromosoma 11.
Se habían realizado manipulaciones sobre el tejido cerebral resultante de autopsia de 35 sanos y de 35 alcoholizados; estos últimos incluidos retrospectivamente por diagnostico concordante en el dossier de dos psiquiatras que trabajaban por separado.
Las técnicas de biología molecular (seriación del ADN) fueron empleadas utilizando enzimas de restricción que cortan el ADN en series nucleotídicas muy especificas. Las muestras de tejido cerebral fueron tratadas por cuatro de ellas.
En los fragmentos originados de la acción de la enzima " Taql "dos " alléles " del gene para el receptor D2 de la dopamina han sido detectados Al y A2. El "alléle" Al estaba presente en un 77% de alcoholizados y era ausente en el 72% de las muestras sanas (7).
Una ulterior investigación (11) in vivo sobre células linfocitarias procedentes de 127 sanos y de 40 alcoholizados, de los que 8 con personalidad antisocial, no ha aportado confirmación. Los alcoholizados habían sido incluidos según los criterios del DSM III-R, completado con interrogatorios psicométricos.
Se utilizaron dos marcadores, de los cuales uno « Taql » como en el primer trabajo.
No se observe diferencia alguna del "allele" Al entre alcoholizados y sanos. En dos familias en las que podía evocarse un alcoholismo muy ligado a factores genéticos, la segregación del polimorfismo Taql y la del alcoholismo se hacían de modo independiente.
En el esquema general de déficit bioquímico inicial corregido transitoriamente por el etanol antes de ser agravado por él, pueden inscribirse las anomalías de las betaendorfinas liberadas en alcoholización aguda, disminuidas en alcoholización crónica y para las cuales se ha demostrado la implicación de factores genéticos a partir de su precursor: la propiomelanocortina (P.O.M.C.) (136).

Toda una serie de hechos podrían orientar las investigaciones futuras.
Ya sea que la objetivación de una anomalía fisiopatología implicada en los procesos de alcoholismo lleve a la evidenciación de marcadores genéticos, o que gracias a las técnicas de la biología molecular, conduzca a la evidenciación del gene o de los genes directamente interesados.
Ya sea que se trate de la evidenciación de un desequilibrio de relación asociación de una frecuencia superior a la de la población general que reúne un dato particular y el desorden considerado (aquí el alcoholismo). Tal asociación sugiere la existencia de un gene situado en un locus próximo al del gene tratado y deja presumir la presencia de este último.
La expresión « gene candidato » se presentaba particularmente acertada (52, 77, 85).
Se Integra en el esquema de un razonamiento general, como el que figura en la tabla que sigue, debida a Mandel (77).
Nos limitaremos a citar, sin comentarlos, algunos datos susceptibles de conducir hacia el descubrimiento de marcadores o de genes, a saber:— el aumento significativo de la tirosina hidroxilasis en el cerebro de ratas alcoholpreferentes (99);
— el aumento de la actividad de la dopamina beta-hidroxilasis como elemento pronóstico de consumo elevado (35), noción no confirmada;
— el aumento de un metabolito de la noradrenalina (M.D.P.E.G.) en el plasma de alcoholdependientes (12);
— la disminución de la actividad mono-amino-oxidasica que puede observarse no sólo en los alcoholizados (76), sino también en sus hijos (93), pero no especifica (142);
— la posibilidad de una relación genética entre la esterasis D y el locus ESD sobre el cromosoma 13q (138);
— las diferencias significativas de la arilsulfatasis A (ó4) y de la fosfolipasis D (84) entre alcoholizados y sanos;
— la disminución de la actividad de la adenil-ciclasis, no só1o ligada, como hemos visto, al alcohol, sino tal vez de origen genético (130);
— las modificaciones moleculares de la transferrina por inhibición de la sialiltransferasis, la desialilación bajo el efecto del alcohol podría llevar consigo modificaciones de grado de organización de las membranas (109) con respecto a fenómenos de dependencia;
— la existencia de un citocromo P 450 especial P 450 II El alcoholinducido implicado en la vía del MEOS que tiene un mayor papel en la tolerancia del alcohol (31, 72, 125);
— la existencia de un nivel más alto de aberraciones cromosómicas en los alcoholizados que en los sanos, que desaparece en los años que siguen a la abstención (78).
En cuanto se refiere a los grupos sanguíneos, un alto grado de asociación del grupo sanguíneo A con el alcoholismo (90) no ha sido confirmado; y un aumento significativo de los no-secretores salivares de las sustancias ABH de los grupos sanguíneos entre los alcoholizados podría no ser más que consiguiente a la alcoholización (19) (49).
Más recientemente se ha evocado una relación genética entre el grupo sanguíneo M-N-S codificado por un gene en el cromosoma 4 y el alcoholismo (58).
Por lo que se refiere a los antígenes HLA, Devor et al. (31), Tabakoff et al. (130) muestran trabajos que establecen, los unos (25) una frecuencia aumentada de la asociación con HLA B40 y HLA DR4 y una frecuencia disminuída para HLA DR3; los otros (121) un fenotipo más frecuente CW3, siendo la frecuencia tanto mayor cuando los individuos padecían un daño hepático.
Algunos integran en el alcoholismo las complicaciones viscerales de la alcoholización y aludiremos brevemente a esto con algunos ejemplos.
Una vulnerabilidad al riesgo de cirrosis alcohólica habría sido relacionada con el antígene de histocompatibilidad HLA B 8 en los ingleses, HLA B 13 en los chilenos, HLA DW 40 en los nórdicos (66). Pero estudios ulteriores no han confirmado estos resultados (36, 43, 81, 98). Otros trabajos han sido revisados por Devor et al. (31).
Algunos han encontrado entre los cirróticos una presencia significativa de los antígenes HLA B 15 y DR4, con una frecuencia más elevada, en ambos casos, de los anticuerpos del virus de la hepatitis B, tal vez ligada a una anomalía de la respuesta inmunitaria (32).
Ciertos resultados sugieren un polimorfismo de los genes del colágeno estudiados con la sonda alfa 2 colágene (145).
Lo cual viene a significar lo complejo de la cuestión.
Se había recordado una conexión entre cirrosis y acromatopsia, conexión considerada como relacionada con una transmisión recesiva ligada al cromosoma X (27). Tal conexión no fue encontrada (104, 135) y pareció que los disturbios oculares eran consecuencia de la alcoholización (38).
En la pancreatitis crónica alcohólica se ha señalado una frecuencia aumentada de los antígenes HLA B 40 y HLA B 39 (138).
Se ha observado en las complicaciones nerviosas de alcoholización, síndrome de Wernicke-Korsakoff por ejemplo, anomalías genéticas de la actividad transcetolásica (5) (102).
No pocos hechos clínicos sugieren una componente genética en los efectos metabólicos del etanol, hiperlipidemia, disturbios de la glicemia, hiper-uricemia, etc.; más al parecer faltan estudios fundamentales sobre este tema.
Los estudios sobre el animal llevan a comprobaciones generales de mayor importancia teórica:
— la noción de respuestas diferentes a protocolos experimentales idénticos en función de diversas series, implica el papel de los factores genéticos (33, 79);
— la posibilidad de obtener mediante una selección que se extiende por muchos años de cepas de ratas que son muy diferentes en lo referente a su atracción en libre elección por el alcohol, cuando en principio dicho animal rechaza el producto. Se trata de un dato capital (71).
Así, los trabajos epidemiológicos han aportado una muy fuerte probabilidad a favor de la realidad del factor genético en el origen del alcoholismo, a pesar de ciertos resultados divergentes, por no decir contradictorios, de donde las criticas de método (14, 74) que versan, entre otros, sobre aspectos de reclutamiento o sobre la elección del modelo matemático empleado.
De tal modo, los trabajos sobre los marcadores de predisposición genética al alcoholismo han aportado resultados teóricamente muy interesantes, pero no existe aún un marcador utilizable en la práctica corriente.
Igualmente los trabajos de ciencia fundamental han demostrado con certeza el origen genético de la sensibilidad al alcohol de los « flushers », pero todavía no han llegado, a pesar de numerosos argumentos de probabilidad, a tal certidumbre para la dependencia de alcohol, y se han hecho criticas de orden muy general sobre la noción de factores genéticos en el alcoholismo (96), en particular a cuanto se refiere a su especificidad (61).
Sin embargo, el alcoholismo podría presentarse como un desorden multifactorial poligénico que integra una asociación entre genes múltiples con penetración limitada y factores ambientales.
Sin entrar en las diversas discusiones, nos limitaremos a tres observaciones:
1. Es notable el contraste entre las metodologías muy sofisticadas y precisas utilizadas en los diferentes trabajos, y la ligereza conceptual de los criterios de inclusión en tales trabajos.
Efectivamente, conviene subrayar las dificultades semánticas. En numerosos estudios se designa con el mismo termino « alcoholismo » hechos totalmente diferentes, yendo desde la observación de delitos relacionados con el alcoholismo agudo y que figuran en los registros de la policía, hasta la dependencia del alcohol, pasando por los « torpes borrachos », etc.
La composición del DSM III, manual americano de psiquiatría que describe los diagnósticos por aislamiento de grupos de alcohólicos, ha supuesto un progreso en esta materia, porque ha ayudado a hablar de hechos más homó1ogos, poniendo en primer plano la noción de dependencia del alcohol.
Pero ha introducido al lado de esta última el término de « abuso », que en el texto no puede menos de evocar una dependencia psíquica.
2. La gran presunción de un factor genético en el alcoholismo pone de relieve el papel del terreno, que debe ser tenido en cuenta junto con las cantidades absorbidas, y da cuenta de la desigualdad de los individuos ante el alcohol.
De ahí se sigue que el término « abuso », por lo menos en lengua francesa, tiene una connotación de exceso que se opone a una norma, con un matiz de reprobación subyacente, por lo que se presenta como inoportuno (60) o inadecuado (103).
No responde ya al estado de los conocimientos actuales, porque oculta las nociones de terreno y de vulnerabilidad, en provecho de una problemática puramente cuantitativa, cuando lo que aquí importa es el espacio de libertad cara a cara con el producto.
Es lamentable que a pesar de las criticas claramente expuestas (106, 133), la edición revisada del DSM III, el DSM IIIR, mantenga, desde luego renovada, esta noción de abuso.
A nuestro modo de ver, el termino « abuso » paraliza el mensaje de prevención primaria, al menos en el ambiente sociocultural francés, y su noción puede conducir a bloquear el dialogo con el alcoholizado.
3. Conviene subrayar también que para la descendencia del alcoholizado no se da la fatalidad de la dependencia del alcohol. Para su aparición sería necesario, no solo que el descendiente sea portador de la anomalía genética, sino que encuentre factores psicológicos y sociales desencadenantes; y podría proponerse, en una visión simplificadora, el esquema siguiente, a partir del cuadro que sigue.

En una primera eventualidad se podrá hablar de enfermedad alcohólica. Un grupo polifactorial biopsicosocial completo haría la función de causa especifica y la dependencia del alcohol se situaría en los confines de lo innato ligado al factor genético, y de lo adquirido, esencialmente factor psicológico y factor social desencadenantes.
En una segunda eventualidad en la que faltaría la vulnerabilidad biológica por ausencia de factor genético, estaríamos en presencia de un alcoholismo sintomático, ya de dificultades psíquicas, ya de problemas sociales.
Enfermedad alcohólica y alcoholismo sintomático se integrarían en el cuadro del síndrome alcohólico.
Se encontraría, entonces, según otra formulación, la clasificación en alcoholismo primario y alcoholismo secundario (103).
La suposición de un componente genético en el origen del alcoholismo y los nuevos enfoques fisiopatológicos referentes a él, son de gran interés.
Implican que definitivamente se debe dejar de mantener un juicio moralizante sobre el alcoholizado y que este tiene derecho al respeto como cualquier otro enfermo, sin que haya de tener la sensación de rechazo más o menos formulado por parte de quienes cuidan de él.
También implican que las nociones normativas de consumo moderado y de umbral de seguridad por debajo del cual se podría beber sin peligro alguno, son falsas, porque no integran la noción de desigualdad verosímilmente de orden genético, de la vulnerabilidad ante el alcohol.
Igualmente implican que, en la educación de la salud, conviene abandonar los mensajes de orden puramente cuantitativo para hablar de « riesgo alcohol », lo que no prejuzga ni cantidades consumidas, ni la vulnerabilidad propia del sujeto.
Por último, suscitan la esperanza de poder concretar en el futuro las poblaciones con riesgo, susceptibles de beneficiarse de una información y de una prevención calibradas y, por ello, mejor adaptadas y más eficaces.

Prof. Bernard Hillemand
Profesor de Terapéutica en la Universidad de Rouen
(Francia)

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