Objetivo: El trastorno afectivo bipolar es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por episodios de manía y depresión recurrentes, aunque no se dispone de información sobre el carácter familiar de la recurrencia de los episodios y las características clínicas relacionadas. Los autores analizaron la frecuencia de las recurrencias de los episodios afectivos (número de episodios) y las variables clínicas y demográficas asociadas, en familias en las que al menos tres miembros padecían un trastorno afectivo mayor.
Método: Los miembros de 86 familias, identificadas a través de probandos con trastorno afectivo bipolar y dos o más familiares de primer grado con trastorno afectivo mayor, fueron entrevistados y diagnosticados por psiquiatras basándose en todos los datos disponibles. Se analizaron los datos de 407 individuos con trastorno afectivo mayor. La frecuencia de los episodios se calculó como el número de episodios de depresión mayor, manía e hipomanía por año de enfermedad.
Resultados: La periodicidad de los episodios se distribuyó de manera homogénea a lo largo de 0,02-20,2 episodios anuales y se relacionó significativamente entre los familiares (r = 0,56, p < 0,004). Una edad de inicio más temprana, el trastorno bipolar II, las alucinaciones o las ideas delirantes, el alcoholismo y las conductas suicidas fueron más frecuentes en el cuartil más alto del número de episodios que en el cuartil más bajo. El sexo femenino y la depresión mayor recurrente fueron más frecuentes en el cuartil más bajo. El trastorno de angustia, el abuso de sustancias y la enfermedad tiroidea no se relacionaron con la periodicidad de los episodios. Los individuos con ciclos rápidos, según el DSM-IV, no difirieron de los demás individuos afectados en la mayoría de las variables analizadas.
Conclusiones: La periodicidad de los episodios es una característica altamente hereditaria del trastorno afectivo bipolar, relacionada con diversos indicadores de gravedad, y podría ser útil para definir los subtipos clínicos del trastorno afectivo bipolar con mayor predisposición genética. Estos datos no confirmaron que la ciclación rápida, definida por el DSM-IV, fuera el mejor factor predictivo del carácter hereditario o de gravedad.

Introducción
Todos los pacientes con trastorno afectivo bipolar experimentan episodios recurrentes de depresión mayor, manía, hipomanía o estados mixtos, pero la frecuencia con la que se presentan los episodios puede variar desde uno en varios años hasta muchos en un solo día (1). Hasta el 20 % de las personas con trastorno afectivo bipolar experimenta ciclos rápidos, definidos por el DSM-IV como cuatro episodios afectivos o más en un año (1, 2). La ciclación rápida es más frecuente en las mujeres y en las personas con trastorno bipolar II (1, 3-5). El hipotiroidismo, las hormonas esteroideas y el empleo de antidepresivos se han relacionado con la ciclación rápida, aunque estos resultados son controvertidos (6-10). La ciclación rápida no es más que un extremo del espectro de la frecuencia de episodios. Son pocos los estudios que han examinado la amplia gama de periodicidades de los episodios en el trastorno afectivo bipolar.
Aunque el trastorno afectivo bipolar es una enfermedad hereditaria, las características de la periodicidad de los episodios como rasgo familiar hereditario no se han investigado en profundidad (1, 11). Diversos estudios han examinado el riesgo mórbido de padecer un trastorno bipolar en los familiares de probandos con ciclos rápidos (4, 5, 12, 13), y algunos estudios han analizado la tendencia de la ciclación rápida a acumularse en las familias (14, 15), pero no conocemos estudio alguno que haya medido directamente el carácter familiar de la frecuencia de los episodios. Este tema es importante, dado que la ausencia de factores hereditarios familiares supondría que la periodicidad de los episodios es controlada, fundamentalmente, por factores no genéticos. En este artículo presentamos un análisis de la periodicidad de los episodios en familias seleccionadas para un estudio de ligamiento genético del trastorno afectivo bipolar. También examinamos en estas familias la relación entre el número de episodios y la edad de inicio, la conducta suicida, la psicosis, el trastorno de angustia, el alcoholismo, el abuso de sustancias y la patología tiroidea. Comprobamos que la frecuencia de los episodios es un rasgo altamente hereditario, relacionado con diversos indicadores de gravedad, que podría ayudar a definir a los subtipos clínicos del trastorno afectivo bipolar con máxima carga genética.

Método
Individuos
Un total de 625 individuos, procedentes de 86 familias seleccionadas para un estudio de ligamiento genético (16), se consideraron aptos para el estudio que nos ocupa. Todos los voluntarios del estudio dieron por escrito el consentimiento informado después de explicárseles detenidamente los procedimientos del estudio.
Las familias se identificaron a través de un probando con antecedentes documentados de trastorno bipolar I y, al menos, dos familiares de primer grado (al menos dos hermanos o un hermano y sólo uno de los padres) con trastorno afectivo mayor.
Los individuos afectados habían cursado estudios durante una media de 14,3 años (DE = 3,0) y el 77,3 % estaba empleado. El 26 % estaba casado, el 55,8 % separado o divorciado y los demás individuos habían enviudado o seguían solteros.

Evaluación clínica
Todos los individuos fueron entrevistados por un psiquiatra que utilizó el Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Lifetime Version (SADS-L) (17). Otros dos psiquiatras revisaron las anotaciones de la entrevista, los datos aportados por el informante de la familia y las historias médicas antes de asignar un diagnóstico por estimación óptima basado en los Research Diagnostic Criteria (18). El diagnóstico de trastorno bipolar II exigía la presencia de depresión mayor recurrente e hipomanía. Se comprobó la alta fiabilidad de todos los diagnósticos basándose en las evaluaciones de las entrevistas test-retest coevaluadas y el consenso entre los psiquiatras que establecieron los diagnósticos de estimación óptima (19). Los diagnósticos finales de los probandos fueron los siguientes: trastorno bipolar I, n = 71; trastorno bipolar II, n = 12; y trastorno esquizoafectivo, tipo bipolar, n = 3. En todo el grupo de estudio formado por los probandos y sus familiares, el 23,0 % (n = 144) padecía un trastorno bipolar I; el 24,2 % (n = 151), un trastorno bipolar II; el 16,2 % (n = 102), una depresión unipolar recurrente; el 1,6 % (n = 10), un trastorno esquizoafectivo, tipo bipolar; el 7,0 % (n = 44) tenía un diagnóstico dudoso, y el 27,8 % (n = 174) se consideró sano. De los 407 individuos afectados, el 64 % era de sexo femenino.
Con el SADS-L se recogieron los datos retrospectivos de los autoinformes de toda la vida de determinadas variables clínicas. Este estudio se centró en la edad de inicio y en el número de episodios de manía, hipomanía y depresión mayor, deducidos directamente de los correspondientes ítems del instrumento SADS-L. La edad de inicio se definió como la edad a la que se presentó el primer episodio de manía o depresión mayor, independientemente de cuál se presentara antes (20). El número de episodios fue calculado por el entrevistador en estrecha colaboración con cada uno de los individuos para definir, de forma precisa, los episodios más graves de manía, hipomanía y depresión mayor, preguntando: «¿Cuántos episodios como éste ha padecido a lo largo de su vida?». Se pidió a los individuos que consideraran episodios aislados los períodos de la enfermedad separados no menos de 2 meses de la fase de recuperación. Los períodos de enfermedad continuada, que incluían un cambio de polaridad, se contabilizaron como dos episodios siempre que cada polaridad cumpliera los respectivos criterios diagnósticos, pero estas inversiones de fase fueron excepcionales. También se extrajeron los datos correspondientes a seis variables clínicas que se habían relacionado en la bibliografía con el trastorno afectivo bipolar: alcoholismo, abuso de sustancias, trastorno de angustia, psicosis, conducta suicida y enfermedad tiroidea (1). Los datos sobre la enfermedad tiroidea (hipotiroidismo o hipertiroidismo) no se recopilaron durante el primer año del estudio, pero estaban disponibles para 312 individuos afectados y para 149 individuos no afectados, evaluados posteriormente.

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Análisis estadístico
La frecuencia de los episodios se calculó a partir del número total de episodios de depresión mayor, manía o hipomanía por año de enfermedad, de la siguiente forma: frecuencia del episodio = número total de episodios de la enfermedad/(edad al realizar la entrevista – edad de inicio). Se excluyeron cinco individuos con una duración de la enfermedad inferior a 2 años, dado que un denominador pequeño podría exagerar la frecuencia de los episodios y los individuos podrían tender a presentarse voluntariamente para un estudio en un momento de máxima actividad de la enfermedad. Al no proporcionar el SADS-L información sobre los episodios mixtos, los datos correspondientes a dichos episodios no se incluyen en los cálculos. Dado que la frecuencia de los episodios mostró una distribución altamente sesgada, se optó por la transformación logarítmica de los valores. Para almacenar los datos se utilizó un sistema de base de datos relacional basado en Paradox (versiones 5 y 8) (Corel Corp., Ottawa, Canadá) (21).
Las variables continuas se analizaron mediante la prueba de la t o el análisis de la varianza (ANOVA), mientras que las variables categóricas se analizaron con la prueba de la chi al cuadrado de Pearson y la prueba exacta de Fisher. Dado que la utilización de datos de familiares en el ANOVA podría sesgar los valores de la varianza, también se evaluó el carácter familiar-hereditario en un procedimiento de regresión de efectos mixtos con ayuda de la prueba del cociente de verosimilitud, para comparar las probabilidades logarítmicas de modelos «intercept-only» y de modelos que incluían la pertenencia a la familia como efecto aleatorio (22). El modelo de efectos mixtos parte del supuesto de que los datos de los diferentes grupos son dependientes (como ocurre con los datos de los familiares) y calcula el grado de dependencia junto con los parámetros del modelo.
El ANOVA se realizó con SAS (SAS Institute, Cary, N.C.), mientras que los análisis de regresión se llevaron a cabo con MIXREG (23). El nivel alfa se estableció en 0,05. Todas las pruebas fueron bilaterales.

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Resultados
Estadística descriptiva
En la tabla 1 se muestran las variables que se utilizaron en el análisis de la frecuencia de los episodios, y su relación con el sexo y el grupo diagnóstico. No se observaron diferencias significativas entre los grupos diagnósticos en cuanto a promedio de la edad de inicio, duración de la enfermedad o sexo, excepto para la previsible mayor prevalencia de mujeres en el grupo de depresión unipolar recurrente.
En este grupo de individuos, la frecuencia de los episodios se distribuyó de forma homogénea entre 0,02 y 20,2 episodios por año (figura 1). No observamos un punto de inflexión a la altura del umbral de cuatro episodios por año, establecido por el DSM-IV para la ciclación rápida. Dado que las distribuciones fueron similares cuando se consideraron por separado los episodios depresivo, maníaco e hipomaníaco, en los análisis siguientes sólo se tuvo en cuenta la frecuencia total de episodios.

Relación con el grupo diagnóstico
La frecuencia de los episodios se relacionó significativamente con el grupo diagnóstico (p < 0,001). Las comparaciones específicas revelaron que la frecuencia de los episodios era máxima en los individuos con trastorno bipolar II y mínima en aquellos con depresión unipolar recurrente (p < 0,001, corregida según Bonferroni, para cada una de las cuatro comparaciones). Cuando se compararon los individuos situados en los cuartiles más alto y más bajo de la frecuencia de episodios (intervalo = 0,02-0,28 episodios/año e intervalo = 2,3-20,2 episodios/año, respectivamente) (tabla 2), la depresión unipolar recurrente predominó en el cuartil más bajo, mientras que el trastorno bipolar II fue más frecuente en el cuartil más alto (p ≤ 0,0001).

Relación con otras variables
Sexo. La frecuencia de los episodios no difirió significativamente entre los individuos de ambos sexos (t = 1,39, gl = 403, NS), pero los individuos del cuartil más bajo de la frecuencia de episodios tenían una mayor probabilidad de ser mujeres (tabla 2).
Edad de inicio. La edad de inicio se relacionó negativamente con la frecuencia de los episodios (r = – 0,19, n = 401, p < 0,001). No obstante, la relación no fue totalmente lineal (figura 2). La frecuencia de episodios más alta se observó en los individuos con una edad de inicio entre 15 y 18 años. La edad de inicio también fue significativamente más baja en los individuos situados en el cuartil más alto en cuanto al número de episodios (tabla 2).
Psicosis. En este grupo de individuos, la psicosis –definida aquí como alucinaciones o ideas delirantes (1)– fue una complicación frecuente del trastorno afectivo bipolar; el 31,2 % de los individuos refirió haber padecido psicosis en el transcurso de su enfermedad. La frecuencia de los episodios fue significativamente mayor en los individuos con antecedentes de psicosis que en los individuos sin estos antecedentes (F = 5,53, gl = 1, p < 0,02).
Conducta suicida y otras comorbilidades del Eje I. En este grupo de individuos se observaron los patrones característicos de la conducta suicida y de la comorbilidad (1, 24, 25). El trastorno comórbido más frecuente fue el alcoholismo, que se detectó en el 33,8 % (n = 136); la conducta suicida se registró, en el 20,6 % (n = 83), de los individuos, el abuso o la dependencia de sustancias, en el 16,7 % (n = 67), y el trastorno de angustia, en el 11,9 % (n = 48).
La frecuencia de los episodios se relacionó significativamente con algunas de estas variables pero no con todas. La frecuencia de los episodios se relacionó significativamente con el alcoholismo (F = 8,64, gl = 1, 400, p = 0,003) y con el antecedente de conductas suicidas (F = 7,23, gl = 1, p = 0,007). El trastorno de angustia y el abuso/dependencia de sustancias no se relacionaron con la frecuencia de los episodios (F = 2,49, gl = 1, 397, NS, y F = 2,35, gl = 1, 400, NS, respectivamente). Se observaron resultados parecidos en el análisis de los cuartiles (tabla 2), que revelaron también la dirección de cada asociación.

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Familiaridad
La frecuencia de los episodios se relacionó significativamente entre los probandos y sus familiares afectados (r interclase = 0,56, F = 1,53, gl = 96, 321, p < 0,004), lo que indica que más del 30 % de la varianza de la frecuencia de los episodios era atribuible a su pertenencia a la familia. La familiaridad de la frecuencia de los episodios se confirmó en el análisis de regresión mixta (tabla 3), que explicaba la no independencia de los datos entre los familiares. La frecuencia de los episodios siguió manifestando un carácter intensamente familiar cuando se incluyeron las variables correlacionadas (grupo diagnóstico, edad al efectuar la entrevista, edad de inicio, psicosis, alcoholismo, y conducta suicida) en el modelo como efectos fijos. Este hallazgo mostró que, en este grupo de individuos, el carácter familiar del número de episodios no se debía, únicamente, a determinada tendencia familiar de las variables correlacionadas.

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Comorbilidad de la enfermedad tiroidea
La frecuencia de los episodios no difirió significativamente entre los individuos con enfermedad tiroidea y los individuos sin ella. No obstante, 43 (13,8 %) de 312 individuos afectados y 9 (6 %) de 149 individuos no afectados refirieron antecedentes de enfermedad tiroidea (tabla 4). Un porcentaje similar de individuos afectados expuestos al litio (19 [14,3 %] de 132) y de individuos no afectados no expuestos al litio (24 [13,3 %] de 180) refirió haber padecido enfermedad tiroidea, y ambos grupos tenían una probabilidad significativamente mayor de referir dicha patología que los individuos no afectados (p < 0,05). Se considera, en general, que los procesos patológicos tiroideos son más frecuentes en las mujeres y que aumentan con la edad (26), pero este patrón no explica nuestros resultados. El porcentaje de individuos de sexo femenino fue similar en los grupos con enfermedad tiroidea y sin ella, y el promedio de edad a la que se realizó la entrevista fue más bajo en los individuos afectados con enfermedad tiroidea que en los individuos no afectados (media = 46,6 años, DE = 11,9, frente a media = 68,5 años, DE = 11,0) (t = 3,9, gl = 30, p < 0,001).

Ciclación rápida según el DSM-IV
Cuarenta y seis individuos (11,1 %) cumplían los criterios de ciclación rápida del DSM-IV (cuatro episodios al año o más). Estos individuos tenían una probabilidad significativamente mayor de haber sido diagnosticados de trastorno bipolar II que los individuos que refirieron menos de cuatro episodios al año (87,1 %) (χ2 = 55,2, gl = 1, p < 0,0001). No obstante, ninguna de las restantes variables clínicas y demográficas analizadas en este estudio difería entre los individuos con ciclos rápidos, diagnosticados según el DSM-IV, y los demás individuos. Nuestros resultados no pudieron demostrar que el rasgo categórico de la ciclación rápida tuviera un carácter familiar en este grupo de estudio.

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Comentario
Este estudio ha demostrado por primera vez, por lo que sepamos, que la frecuencia de los episodios, definida como el número de episodios afectivos por año, es una característica familiar hereditaria del trastorno afectivo bipolar. También demostramos que el carácter familiar del número de episodios no se explica por otras variables relacionadas, como el subtipo de diagnóstico afectivo, la psicosis, el alcoholismo o la conducta suicida. En su condición de rasgo familiar relacionado con diversos indicadores de gravedad de la enfermedad, la frecuencia de los episodios podría ayudar a definir los subtipos clínicos del trastorno afectivo bipolar con mayor predisposición genética. Estos datos no confirman que la ciclación rápida, diagnosticada según el DSM-IV, sea el factor de predicción más idóneo del carácter familiar y de la gravedad.
Los datos se recopilaron de 407 individuos, pertenecientes a 86 familias, a nuestro saber el conjunto de datos más extenso jamás estudiado en cuanto al número de episodios. Los diagnósticos fueron altamente fiables y se establecieron incluyendo todos los datos disponibles en un procedimiento de estimación óptima. Los datos más importantes utilizados para calcular la frecuencia de los episodios fueron retrospectivos y susceptibles, por lo tanto, de un sesgo de memorización. No obstante, no había motivo alguno para esperar que los familiares se relacionaran en su sesgo de memorización, de manera que el sesgo por sí solo no explica nuestros resultados. Los métodos de recogida de datos tenían otros inconvenientes. Los individuos con dos episodios de manía o más no fueron interrogados a fondo sobre la existencia de episodios hipomaníacos. Por este motivo se infravaloró, seguramente, la verdadera frecuencia de los episodios en los individuos con trastorno bipolar I. También es poco probable que esta infravaloración explique nuestros principales hallazgos, dado que la exclusión de los episodios hipomaníacos no modificaba la distribución del número de episodios en este grupo de estudio. No se recopiló información relativa al tratamiento, lo que no permitió controlar en estos datos los posibles efectos terapéuticos sobre el número de episodios.
El DSM-IV define como cicladores rápidos a los individuos que presentan cuatro episodios afectivos mayores o más en un año. Los estudios que se han publicado sobre los individuos con ciclos rápidos, definidos de este modo, no detectaron sistemáticamente la existencia de una agregación familiar (4, 5, 12-15). En este grupo de estudio no obtuvimos resultados que avalaran la definición de ciclos rápidos del DSM-IV. En su condición de rasgo categórico, la ciclación rápida no mostró en este análisis un carácter familiar, aunque detectáramos pruebas significativas de familiaridad cuando evaluamos a los individuos a lo largo de toda la frecuencia de episodios. La ciclación rápida se relacionó con el diagnóstico de trastorno bipolar II, pero no lo hizo con ninguna otra característica clínica examinada. Nuestros datos retrospectivos no nos permitieron identificar individuos en los que períodos diferenciados de ciclación rápida interrumpían el curso de la enfermedad con otros episodios. No podemos descartar los efectos de la familiaridad en estos individuos.
Las pruebas que relacionan el hipotiroidismo con la ciclación rápida son controvertidas. En numerosas publicaciones se ha descrito la relación entre el hipotiroidismo y los trastornos afectivos mayores y la presencia de anticuerpos tiroideos en los pacientes con trastornos afectivos mayores, pero la relación biológica entre ambas enfermedades sigue siendo poco clara (6-8, 10). Nuestros datos, basados exclusivamente en los autoinformes de los individuos, no incluían los resultados de la función tiroidea y de anticuerpos tiroideos. Aun así, el índice de enfermedad tiroidea en los individuos no afectados (6 %) fue similar al índice poblacional del 5,9 % (26), y el índice de enfermedad tiroidea en los individuos tratados con litio fue similar al comunicado por otro estudio (27). No parece, por lo tanto, que hayamos infravalorado o sobrevalorado, en gran medida, los índices de enfermedad tiroidea en estos individuos de estudio. Comprobamos, al igual que otros investigadores, que la patología tiroidea era más frecuente en los individuos afectados, y que esta diferencia seguía siendo significativa, incluso, cuando se excluía del análisis a los individuos con antecedentes de exposición al litio. En el grupo de estudio no detectamos relación alguna entre la enfermedad tiroidea y la frecuencia de los episodios, en consonancia con estudios previos (4, 5, 28).
Es sabido que el alcoholismo y el abuso de sustancias están relacionados, estrechamente, con los trastornos afectivos mayores (1, 24, 25). En un estudio previo que comprendía a algunos de los individuos incluidos, a su vez, en el análisis que nos ocupa, se comprobó que el alcoholismo se relacionaba con un mayor índice de tentativas de suicidio y que se agrupaba en un subgrupo de familias (29). Nuestro estudio amplía estos resultados al demostrar que el alcoholismo y las tentativas de suicidio están relacionados, estrechamente, con la frecuencia de los episodios. Nuestros resultados recientes indican que la relación entre el alcoholismo y la conducta suicida está mediada, al menos en parte, por un aumento del número de episodios.
La frecuencia de los episodios también se relacionó con otras características clínicas del trastorno afectivo bipolar. En este grupo de estudio, la edad de inicio (por sí misma un factor predictivo importante del pronóstico, la comorbilidad y la respuesta terapéutica en el trastorno afectivo bipolar [30]) se relacionó estrechamente con el número de episodios. También detectamos que la frecuencia de los episodios se relacionaba significativamente con las características psicóticas. Es posible que la frecuencia de los episodios explique, en parte, la tendencia que tienen los rasgos psicóticos de eclosionar en las familias con trastorno afectivo bipolar (31, 32). Un análisis anterior de un subgrupo de estos individuos reveló que el número de episodios tendía a aumentar en las sucesivas generaciones de una familia, un fenómeno conocido como anticipación (33). Un análisis completo de la anticipación supera los objetivos de este estudio, pero en el supuesto de que hubiera anticipación en este grupo de estudio, tendería a disminuir el carácter familiar del número de episodios, no pudiendo explicar, así, nuestros resultados.
Podría resultar sorprendente que el cuartil más alto del número de episodios incluya a muchos individuos con trastorno bipolar II, considerado tradicionalmente como menos grave que el trastorno bipolar I, al igual que muchos individuos con una edad de inicio precoz, rasgos psicóticos, alcoholismo y comportamiento suicida, indicadores indiscutibles de una enfermedad grave. Este resultado concuerda con informes previos que señalaban una mayor cronicidad y un índice superior de comorbilidad y de conducta suicida en el trastorno bipolar II frente al trastorno bipolar I (34, 35). Estos resultados implican que el criterio habitual de gravedad, que hace hincapié en la manía, podría ser demasiado restrictivo. El trastorno bipolar II es en muchos aspectos más «grave» que el trastorno bipolar I.
Estos resultados revisten gran interés para la investigación genética del trastorno afectivo bipolar. Al ser un rasgo cuantitativo, el número de episodios podría ofrecer un fenotipo alternativo más potente que los fenotipos categóricos que se utilizan habitualmente en los estudios de ligamiento genético y de asociación. La frecuencia de los episodios también nos acerca a considerar la heterogeneidad genética del trastorno afectivo bipolar, dado que los individuos con un número similar de episodios tendrían más probabilidades de compartir los mismos determinantes genéticos. La frecuencia de los episodios también se relaciona con diferentes indicadores de gravedad de la enfermedad. En la medida en que la gravedad de la enfermedad está relacionada con la predisposición genética, la frecuencia de los episodios podría ayudar a definir subtipos clínicos del trastorno afectivo bipolar con una mayor carga de factores de riesgo genéticos. Necesitamos, sin embargo, más datos sobre el potencial hereditario del número de episodios –por ejemplo, en gemelos– para poder realizar predicciones certeras sobre el posible valor del número de episodios como fenotipo en la investigación genética.
En resumen, constatamos que el número de episodios constituye un rasgo de carácter familiar del trastorno afectivo bipolar. Estos datos también plantean interrogantes sobre la definición de ciclos rápidos del DSM-IV en el trastorno bipolar. Consideramos que la frecuencia de los episodios es una característica clínica importante del trastorno afectivo bipolar que repercute en la gravedad del trastorno, en las enfermedades comórbidas y en la investigación genética.

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Presentado, en parte, en la 57.ª reunión anual de Society of Biological Psychiatry, celebrada los días 16-18 de mayo de 2002 en Filadelfia. Recibido el 29 de enero de 2003; revisión recibida el 24 de junio de 2004; aceptado el 2 de agosto de 2004. Procedente de Departments of Psychiatry and Medicine, University of Chicago, Chicago; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore; Division of Genetic Epidemiology in Psychiatry, Central Institute of Mental Health, University of Heidelberg, Mannheim, Alemania, y Unit on the Genetic Basis of Mood and Anxiety Disorders, NIMH, Bethesda, Md.
Financiado por las subvenciones de NIMH Intramural Research Program y NIH, National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression, Chicago Brain Research Foundation y Edward F. Mallinckrodt, Jr., Foundation. Charles A. Dana Foundation ofreció ayuda adicional para el reclutamiento de las familias.
Los autores agradecen a Sylvia G. Simpson, Dean MacKinnon y Melvin G. McInnis su ayuda en la evaluación de las familias, a Donald Hedeker su asesoramiento en el manejo de MIXREG y a las familias que, voluntariamente, hicieron posible este trabajo.

American Journal Psychiatry (Ed Española) 8:9, Octubre 2005 525